Екатерину обручили с Петром 29 июня 1744 г. Вначале их отношения выглядели многообещающе. Он — урождённый Карл Петер Ульрих Голштейн-Готторпский, и его родным языком был немецкий — как и у неё, принцессы Софии Фредерики Августы Ангальт-Цербстской. Наследник русской короны по-прежнему чувствовал себя голштинцем в окружении иноземцев, и в невесте видел родственного человека — не только в переносном смысле, но и в буквальном: Екатерина приходилась ему троюродной сестрой.

Свадьба предстояла только через год, но уже задолго до неё Екатерина поняла, что не о таком супруге она мечтала, когда покинула родину. Оказалось, интерес жениха к ней — лишь родственно-дружеский, а не романтический. Ребяческий характер Петра проявлялся в его бестактности. Он, к примеру, запросто и неоднократно признавался невесте в своих симпатиях к другим девушкам — то в одну фрейлину влюбится, то в другую. Прояви Пётр искренний интерес к Екатерине — скорее всего, между ними случился бы подлинный роман — психологически она была к этому готова. Позднее она сама об этом говорила так: «Я очень любила бы своего нового супруга, если бы только он захотел или мог быть любезным».

21 августа 1745 г. они обвенчались. К тому времени ещё один удар по отношениям новобрачных нанесла оспа, обезобразившая лицо Петра («он стал ужасен», — писала Екатерина). О том, что именно мешало паре завести наследников, историки дискутируют — не то Пётр страдал фимозом, не то был просто бесплодным. Так или иначе, его супруга на много лет оказалась под сильным давлением двора и императрицы Елизаветы Петровны — ведь и её винили в том, что она не рожает наследников.

Петр рос — но его пороки и недостаток воспитания лишь усугублялись. Его страсть к оловянным солдатикам и куклам ворвалась и на супружеское ложе — он играл прямо там же, рядом со спящей женой. По ночам он будил Екатерину, учил её ружейным приёмам и заставлял подолгу стоять «на часах». Жили они в тесном пространстве, под постоянным надзором слуг императрицы, что плохо действовало на нервную систему обоих. Пётр играл на скрипке, пил и курил (а она курительного табака не выносила, зато любила нюхательный, чем раздражала супруга), был груб и жесток к животным и лакеям. Однажды он устроил в её спальне псарню втайне от Елизаветы Петровны, и Екатерине пришлось спать в соседней комнате, «наслаждаясь» запахом собак. Ей было стыдно за мужа. Всё это вгоняло её в депрессивное состояние, в котором она пребывала несколько лет. Позднее Екатерина даже рассказывала, что пыталась покончить с собой, но её вовремя остановила служанка.

Постепенно она возненавидела супруга. Со своей стороны, и Пётр всё хуже и хуже к ней относился. Она бесила его — своим высокомерием, своими книгами и тем, что казалась в некоторые моменты мужественнее, чем он, например, на охоте. Наконец, он знал, что у неё с 1751 г. были романы на стороны: сначала Сергей Салтыков, потом Август Понятовский, затем Григорий Орлов. Когда в 1754 г. у Екатерины родился сын Павел, мало кто думал, что ребёнок этот — от Петра. После его рождения Пётр прекратил спать в постели жены. Да и сама она не могла быть уверена в отцовстве. Лишь когда Павел подрос, подозрений стало гораздо меньше — в нём проявились многие черты Петра (потому Екатерина и лишила его материнской любви). Екатерине ничего не оставалось, кроме как сносить причуды супруга и дальше, ведь она по-прежнему хотела стать императрицей.

В декабре 1761 г. Елизавета Петровна скончалась, и это наконец произошло. За полгода правления Петра его отношения с женой испортились окончательно. Весной 1762 г. она родила внебрачного сына от Григория Орлова, он открыто говорил, что хочет с ней развестись, не признавал Павла своим сыном и наследником престола. Он публично мог назвать её дурой, угрожал ей шпагой, мстил за свои обиды — лишил её права заказывать ювелирные украшения и получать из петергофских садов фрукты.
Но не этим Пётр окончательно себя погубил. Если бы его ненавидела только жена, то никогда бы она не сумела составить против него заговор. Пётр раздражал всех. За несколько месяцев он настроил против себя и армию, и гвардию, и духовенство, и двор. В конце концов у Екатерины остался очень простой выбор — или потонуть вместе с мужем, или участвовать в его свержении. И она без колебаний выбрала второе.